Causas Genéticas

O Gene UBE3A

A Síndrome de Angelman é causada pela perda de função do gene UBE3Amaterno, localizado na região 15q11.2-q13 do cromossomo 15. Esse gene codifica a enzima ubiquitina ligase E3A (também conhecida como E6-AP), que desempenha um papel fundamental na degradação de proteínas no interior das células — um processo essencial para o funcionamento saudável dos neurônios.

O gene UBE3A é expresso em todos os tecidos do corpo, onde ambas as cópias (materna e paterna) são ativas. No entanto, no sistema nervoso central, uma situação especial ocorre: apenas a cópia herdada da mãe é funcional, a cópia paterna está silenciada. Isso significa que, se a cópia materna do UBE3A estiver ausente ou sem função nos neurônios, não há outra cópia para compensar, resultando na Síndrome de Angelman.

A proteína produzida pelo gene UBE3A participa da regulação sináptica e da plasticidade neuronal — processos fundamentais para o aprendizado, a memória e o desenvolvimento cerebral. A ausência dessa proteína nos neurônios leva às alterações do neurodesenvolvimento características da síndrome.

Imprinting Genômico

Para entender a Síndrome de Angelman, é essencial compreender o conceito de imprinting genômico. Em condições normais, toda pessoa possui duas cópias de cada gene — uma herdada do pai e outra da mãe —, e ambas são funcionais. Porém, em certas regiões do genoma, um fenômeno epigenético chamado imprinting faz com que apenas uma das cópias (materna ou paterna) seja ativa, enquanto a outra permanece silenciada.

No caso do gene UBE3A nos neurônios, apenas a cópia herdada da mãe é expressa. A cópia paterna é silenciada por meio de mecanismos epigenéticos naturais e não produz a proteína funcional. Por essa razão, quando a cópia materna do UBE3A é perdida ou não funciona adequadamente, a cópia paterna silenciada não consegue compensar essa perda, resultando na deficiência da proteína UBE3A nos neurônios e no desenvolvimento da Síndrome de Angelman.

Esse mesmo mecanismo de imprinting está envolvido em outra condição genética: a Síndrome de Prader-Willi, que ocorre quando são os genes paternos da mesma região do cromossomo 15 que estão ausentes ou inativos. Embora envolvam a mesma região cromossômica, as duas síndromes são condições distintas com características clínicas diferentes.

Mecanismos Genéticos

Existem diferentes mecanismos genéticos que podem levar à perda de função do gene UBE3A materno, resultando na Síndrome de Angelman. Identificar o mecanismo específico em cada indivíduo é importante para o prognóstico, o aconselhamento genético e a participação em pesquisas e ensaios clínicos.

Deleção (70–75% dos casos)

A deleção é o mecanismo mais comum e ocorre quando um segmento do cromossomo 15 materno é perdido (deletado). Essa perda não se limita apenas ao gene UBE3A — geralmente envolve também genes vizinhos, o que pode contribuir para um fenótipo mais grave. Pessoas com deleção tendem a ter epilepsia de maior gravidade, menos habilidade de comunicação verbal e maior probabilidade de apresentar hipopigmentação (pele e cabelos mais claros).

As deleções são classificadas em dois tipos principais de acordo com os pontos de quebra cromossômica, que juntos representam cerca de 95% dos casos de SA por deleção:

• Classe I (BP1–BP3, ~6 Mb): Deleção maior, que remove cerca de 16 genes. Inclui quatro genes — NIPA1, NIPA2, CYF1P1 e GCP5 — localizados entre BP1 e BP2, que participam do desenvolvimento do sistema nervoso central. A perda desses genes adicionais está associada a maior comprometimento da linguagem expressiva e a crises epilépticas mais frequentes, incluindo crises desencadeadas por febre.
• Classe II (BP2–BP3, ~5 Mb): Deleção um pouco menor, com cerca de 12 genes afetados. Não inclui os genes entre BP1 e BP2. Em comparação à classe I, tende a estar associada a melhor desempenho em linguagem expressiva.

Independentemente da classe, ambas as deleções removem três genes de subunidades do receptor GABA tipo A — GABRB3, GABRG3 e GABRA5 —, o que contribui para a gravidade da epilepsia característica do subtipo deleção.

Dissomia Uniparental Paterna — DUP (5–7% dos casos)

Na dissomia uniparental paterna (DUP), a criança herda duas cópias do cromossomo 15 do pai e nenhuma cópia da mãe. Como ambas as cópias são paternas, nenhuma delas expressa o gene UBE3A nos neurônios, resultando na síndrome. Pessoas com DUP geralmente apresentam um fenótipo mais leve, com melhor capacidade cognitiva e de comunicação, e epilepsia menos grave.

Defeito de Imprinting (5–7% dos casos)

Em alguns casos, a cópia materna do cromossomo 15 está presente, mas o centro de imprinting — a região que controla a ativação dos genes — apresenta uma alteração que faz com que o gene UBE3A materno se comporte como se fosse paterno, permanecendo silenciado nos neurônios. Esse mecanismo pode ocorrer por deleção do centro de imprinting (com risco de recorrência) ou de forma esporádica (sem risco significativo de recorrência).

Mutação do Gene UBE3A (~15% dos casos)

Nesses casos, a cópia materna do cromossomo 15 está íntegra, mas o gene UBE3A apresenta uma mutação pontual que compromete sua função. A proteína produzida é defeituosa ou não é produzida em quantidade suficiente. Pessoas com mutação do UBE3A podem ter um fenótipo variável, algumas com melhor capacidade de comunicação e menor gravidade da epilepsia.

Sem Alteração Identificada (~10% dos casos)

Em aproximadamente 10% dos indivíduos com quadro clínico compatível com Síndrome de Angelman, nenhuma alteração genética é identificada pelos testes disponíveis. Conforme descrito por Duis et al. (2022), esses casos podem estar relacionados a variantes no gene UBE3A ou em regiões regulatórias que escapam à detecção pelas metodologias convencionais, ou ainda envolver genes ou mecanismos ainda não completamente compreendidos. O diagnóstico nesses casos é feito com base nos critérios clínicos, e recomenda-se considerar diagnósticos diferenciais, além de reavaliar com novas tecnologias à medida que estiverem disponíveis.

Correlações Genótipo-Fenótipo

O mecanismo genético subjacente influencia significativamente as características clínicas da Síndrome de Angelman. De modo geral, indivíduos com deleções cromossômicas apresentam quadro mais complexo, enquanto aqueles com DUP, defeitos de imprinting ou mutações pontuais do UBE3A tendem a ter características mais leves. As principais diferenças entre os subtipos são:

• Deleção: Maior atraso em todos os domínios do desenvolvimento, menor habilidade cognitiva e motora, epilepsia mais frequente e grave (início médio antes dos 2 anos), microcefalia mais comum, e maior prevalência de hipopigmentação. Crianças com deleção respondem menos a estratégias de intervenção baseadas em reforço social.
• DUP: Menor prevalência de epilepsia entre todos os subtipos; melhor desenvolvimento e linguagem expressiva — alguns pacientes chegam a falar 2 a 7 palavras. Maior risco de hiperfagia e obesidade. Problemas de sono mais frequentes do que em outros grupos.
• Defeito de imprinting: Fenótipo semelhante ao da DUP, com melhor linguagem e inteligência do que o subtipo deleção. Risco elevado de sobrepeso antes dos 44 meses. Tende a responder bem a intervenções comportamentais, pois apresenta alta taxa de reforço por estímulos sociais.
• Mutação do UBE3A: Apresentações clínicas mais leves entre os quatro subtipos; maior quociente de desenvolvimento. A gravidade da epilepsia, porém, ocupa o segundo lugar (após a deleção) — portanto, o fenótipo mais leve não significa ausência de epilepsia significativa. Alguns pacientes apresentam tremores episódicos na cabeça, membros e tronco.

No entanto, é fundamental lembrar que existe grande variabilidade individual dentro de cada grupo genético, e o prognóstico de uma pessoa não pode ser determinado exclusivamente pelo seu genótipo. Fatores como o acesso a terapias precoces, o ambiente familiar e educacional e o manejo adequado das comorbidades desempenham um papel importante na evolução de cada indivíduo.

Importância do Aconselhamento Genético

O aconselhamento genético é uma etapa fundamental após o diagnóstico da Síndrome de Angelman. Um geneticista clínico pode explicar o mecanismo específico identificado no paciente, discutir as implicações para a família — incluindo o risco de recorrência em futuras gestações — e orientar sobre os testes genéticos mais adequados para familiares.

O risco de recorrência varia significativamente dependendo do mecanismo genético: deleções e UPDs esporádicas geralmente têm baixo risco de recorrência (inferior a 1%), enquanto mutações do gene UBE3A herdadas da mãe e certos defeitos de imprinting podem ter risco elevado (até 50%). Por isso, a identificação precisa do mecanismo é essencial para o planejamento familiar adequado.

Para informações detalhadas sobre os testes genéticos disponíveis e o fluxo diagnóstico, visite nossa página sobre testes genéticos.