Diagnóstico Diferencial

Por que o diagnóstico diferencial é importante

A Síndrome de Angelman (SA) pode ser confundida com diversas outras condições que também cursam com atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, ausência ou atraso significativo de fala, epilepsia e alterações comportamentais. Um diagnóstico diferencial cuidadoso é essencial para evitar atrasos no diagnóstico correto e garantir que o paciente receba o manejo terapêutico mais adequado.

Estima-se que muitos pacientes com SA recebam inicialmente diagnósticos como paralisia cerebral atáxica, autismo de causa indefinida ou encefalopatia de origem desconhecida antes de serem adequadamente investigados para a síndrome.

Condições frequentemente confundidas

Síndrome de Rett

A Síndrome de Rett, causada por mutações no gene MECP2, compartilha com a SA o atraso do desenvolvimento, epilepsia e ausência de fala. No entanto, diferencia-se por apresentar um período de desenvolvimento aparentemente normal seguido de regressão (tipicamente entre 6 e 18 meses), perda de habilidades manuais propositais com surgimento de estereotipias das mãos, e desaceleração do crescimento do perímetro cefálico. Na SA, não há regressão significativa e as estereotipias manuais são diferentes.

Síndrome de Pitt-Hopkins

Causada por mutações no gene TCF4, a Síndrome de Pitt-Hopkins apresenta deficiência intelectual grave, ausência de fala e fácies característica. O padrão respiratório anormal (episódios de hiperventilação seguidos de apneia) é uma característica distintiva. Embora pessoas com SA possam apresentar sorriso frequente, o fenótipo facial é diferente do observado na Pitt-Hopkins.

Síndrome de Mowat-Wilson

Causada por mutações no gene ZEB2, apresenta deficiência intelectual, epilepsia e aparência facial característica (olhos grandes e espaçados, nariz com ponta arredondada, lóbulos auriculares com formato característico). Pode cursar com doença de Hirschsprung, anomalias cardíacas e geniturinárias, que não são típicas da SA.

Síndrome de Christianson (XLID associada a SLC9A6)

Ligada ao cromossomo X e causada por mutações no gene SLC9A6, essa condição é às vezes chamada de "Angelman-like" por apresentar semelhanças significativas: atraso do desenvolvimento, ausência de fala, epilepsia, ataxia e comportamento alegre. No entanto, é observada predominantemente em meninos e pode cursar com microcefalia progressiva e atrofia cerebelar.

Paralisia cerebral atáxica

A marcha atáxica e os movimentos desarmoniosos da SA podem levar ao diagnóstico incorreto de paralisia cerebral. Contudo, na SA o padrão de EEG é frequentemente característico (ondas de alta amplitude, padrão delta trifásico), e estão presentes outros sinais como comportamento alegre excessivo, fascinação por água e hipopigmentação (em casos de deleção).

Transtorno do Espectro Autista (TEA)

Crianças com SA podem receber inicialmente diagnóstico de TEA devido ao atraso de linguagem, comportamentos repetitivos e dificuldades de interação. No entanto, na SA a sociabilidade geralmente é preservada ou até exacerbada (com busca ativa de interação), diferentemente do padrão de isolamento social mais típico do TEA. Além disso, a epilepsia de início precoce e a ataxia não são características centrais do TEA.

Síndrome do X Frágil

A forma mais comum de deficiência intelectual hereditária, a Síndrome do X Frágil pode compartilhar com a SA o atraso de fala e dificuldades comportamentais. No entanto, o fenótipo facial (face alongada, orelhas proeminentes, macrocefalia relativa) e o padrão de herança são distintos.

Sinais-chave para suspeitar de Síndrome de Angelman

Ao avaliar um paciente com atraso do desenvolvimento e ausência de fala, considere investigação para SA quando houver a combinação de:

• Atraso global do desenvolvimento de início precoce
• Ausência de fala funcional com compreensão relativamente melhor
• Marcha atáxica com base alargada
• Epilepsia, especialmente com padrão de EEG sugestivo
• Comportamento alegre com risos frequentes e excitabilidade
• Fascinação por água
• Micro ou braquicefalia
• Hipopigmentação relativa (mais claro que os familiares)
• Distúrbios de sono

Algoritmo diagnóstico

Diante da suspeita clínica, o primeiro teste recomendado é o teste de metilação do cromossomo 15q11-q13, que identifica aproximadamente 80% dos casos de SA (deleções, dissomia uniparental paterna e defeitos do centro de imprinting). Quando o resultado é negativo, mas a suspeita clínica persiste, deve-se prosseguir com o sequenciamento do gene UBE3A para identificar mutações pontuais.

Para detalhes sobre os testes genéticos disponíveis e como solicitar pelo SUS, consulte a página de testes genéticos e o fluxo no SUS.

Referências e leitura complementar

• Williams CA et al. "Angelman syndrome 2005: updated consensus for diagnostic criteria." Am J Med Genet A. 2006;140(5):413-8.
• Margolis SS et al. "Angelman Syndrome." Neurotherapeutics. 2015;12(3):641-50.
• Tan WH, Bird LM. "Angelman syndrome: Current and emerging therapies in 2016." Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2016;172(4):384-401.