Angelman Brasil
Doação

Diretrizes Clínicas

Protocolos de manejo da Síndrome de Angelman baseados no consenso multidisciplinar internacional

Abordagem multidisciplinar

O manejo da Síndrome de Angelman (SA) requer uma equipe multidisciplinar coordenada. As recomendações a seguir são baseadas no consenso publicado por Duis et al. (2022), elaborado por mais de 20 especialistas de referência mundial em SA. Esse documento representa o estado da arte no manejo clínico e é especialmente relevante num momento em que terapias que podem alterar a história natural da doença estão em desenvolvimento.

A gravidade do fenótipo varia conforme o subtipo molecular. Indivíduos com deleção tendem a apresentar quadros mais graves, enquanto aqueles com mutação do UBE3A, dissomia uniparental paterna (DUP) ou defeito de imprinting podem ter desenvolvimento relativamente melhor. O manejo deve ser individualizado considerando o subtipo genético. Para mais informações sobre mecanismos moleculares, consulte a página de testes genéticos.

Um dos objetivos da Angelman Brasil é desenvolver um consenso clínico nacional, reunindo especialistas brasileiros de diferentes áreas profissionais para estabelecer padrões de cuidado adaptados à realidade do nosso país.

Considerações gerais de saúde

Crescimento

A estatura é geralmente normal. O crescimento cefálico desproporcionalmente lento pode levar a microcefalia (≤−2 DP) por volta dos 2 anos de idade, particularmente no subtipo por deleção. A ausência de microcefalia não é suficiente para descartar SA, especialmente nos subtipos sem deleção.

Alimentação

Dificuldades alimentares são comuns na infância precoce. Manter o paciente em posição ereta durante e por 30 minutos após as refeições (precauções para DRGE). Monitorar constipação regularmente, pois pode estar associada a distúrbios do sono, crises epilépticas e alterações comportamentais.

Epilepsia e distúrbios do movimento

A epilepsia ocorre em até 80–95% dos indivíduos com SA por deleção, com desenvolvimento de crises até os 3 anos de idade. A prevalência é de até 75% com mutações e DUP, e de até 50% com defeito de imprinting. Indivíduos com SA apresentam risco aumentado de crises durante doenças febris na infância. Pais e cuidadores podem ser os primeiros a reconhecer alterações clínicas. As crises frequentemente se apresentam como crises atônicas ou drop seizures, mas também podem ocorrer crises tônico-clônicas generalizadas, focais e de outros tipos.

As recomendações a seguir são baseadas nas diretrizes de tratamento de crises epilépticas da Angelman Syndrome Foundation (ANSF, 2024), no consenso de Duis et al. (2022) e na série de casos de Shaaya et al. (2016).

Crises prolongadas ou que não retornam ao basal

Se houver crises prolongadas ou se o paciente não retornar ao estado basal, benzodiazepínicos devem ser considerados como primeira linha para interromper a atividade epiléptica. Dependendo do estado clínico, as vias oral, intravenosa, intranasal e retal podem ser utilizadas, com dosagem pediátrica baseada em peso ou dosagem padrão para adultos.

Manejo farmacológico de crises de início recente

Não existem estudos comparativos randomizados entre os diferentes anticonvulsivantes na SA. As recomendações são baseadas na experiência clínica coletiva e em séries de casos:

  • Primeira linha: Levetiracetam (Keppra, Etira), clobazam (Frisium, Urbanil), clonazepam (Rivotril) ou lamotrigina (Lamictal, Lamitor). A dieta de baixo índice glicêmico (LGIT) ou a dieta cetogênica também podem ser consideradas como terapia inicial.
  • Efeitos colaterais a monitorar:
    • Levetiracetam: pode causar aumento da irritabilidade.
    • Clobazam: doses mais altas podem afetar o estado de alerta, causar sialorreia e comprometer o equilíbrio.
    • Clonazepam: doses mais altas podem afetar o estado de alerta, causar sialorreia e comprometer o equilíbrio.
  • Exames laboratoriais periódicos podem ser necessários dependendo da medicação escolhida.
  • Se as crises não forem controladas com a medicação de primeira linha inicial, considerar troca para monoterapia com outra medicação de primeira linha.
  • Crises atônicas ou mioclônicas breves: Clonazepam em dose baixa/muito baixa (0,125 a 0,25 mg duas vezes ao dia) deve ser considerado como primeira linha. Pacientes que não respondem ao clobazam podem responder ao clonazepam.

Segunda linha

Se a terapia de primeira linha não for eficaz, considerar valproato (Depakote, Depakene, ácido valproico) ou topiramato (Topamax, Amato) como próxima opção:

  • O valproato pode causar tremor, diminuição do equilíbrio e/ou regressão de habilidades motoras. Esses sintomas podem melhorar quando a medicação é reduzida ou descontinuada.
  • Recomenda-se monitorar níveis de selênio e zinco em crianças em uso de valproato, especialmente se houver queda de cabelo.
  • O topiramato pode causar perda de apetite, dificuldade de concentração e parestesias. Monitorar função renal e risco de nefrolitíase.

Algoritmo para epilepsia generalizada

Solicitar EEG para crises de difícil controle com a primeira linha de tratamento, ou quando necessário para caracterizar os eventos:

  • Primeira linha: Anticonvulsivante de amplo espectro (clobazam ou levetiracetam) ou LGIT como terapia inicial. Se crises persistirem com LGIT, adicionar anticonvulsivante de amplo espectro.
  • Segunda linha: Considerar o tipo de crise e avaliar canabidiol, lamotrigina ou topiramato.
  • Se a LGIT não foi iniciada anteriormente, considerar LGIT ou dieta cetogênica, especialmente se dois medicamentos falharem.
  • Considerar estimulador do nervo vago (ENV) se refratário a medicações e dieta. Cirurgia ressectiva não é recomendada.

Estado de mal epiléptico convulsivo (EMEC)

  • Seguir o protocolo hospitalar.
  • Primeira linha: Benzodiazepínicos (lorazepam, clonazepam, diazepam). O EEG deve auxiliar no direcionamento do tratamento.
  • Segunda linha: Levetiracetam, se disponível. Caso contrário, considerar fosfenitoína, lacosamida, ácido valpróico ou fenobarbital conforme protocolo hospitalar.
  • Terceira linha: Infusão contínua de midazolam ou conforme protocolo hospitalar.

Estado de mal epiléptico não convulsivo (EMENC)

  • Primeira linha: Diazepam (pode ser necessário um desmame prolongado se o desmame curto for ineficaz).
  • Segunda linha: Desmame com corticosteroides. Terapias adjuntivas: clobazam, etossuximida, lamotrigina, topiramato.
  • Considerar medicações intravenosas, incluindo corticosteroides, levetiracetam, lacosamida, ácido valpróico e, se disponível, acetazolamida para EMENC de difícil controle.

Medicações de resgate

Todos os pacientes com SA devem receber prescrição de medicação de resgate após a primeira crise epiléptica. As opções incluem:

  • Diazepam retal manipulado
  • Midazolam bucal

Evitar

Carbamazepina, oxcarbazepina, vigabatrina, fenitoína e fenobarbital podem agravar as crises na SA. Fenitoína e fenobarbital devem ser especificamente evitados no EMENC.

Terapia dietética

A terapia dietética pode ser considerada como abordagem inicial ou após falha de medicações:

  • Terapia de baixo índice glicêmico (LGIT): Pode ser considerada como terapia de primeira linha. Se crises persistirem, adicionar anticonvulsivante de amplo espectro. Se não for completamente eficaz, converter para dieta cetogênica.
  • Dieta cetogênica (DC): Recomendada especialmente para lactentes, crianças com sonda alimentar, ou após falha de dois medicamentos.
  • Suplementação com vitamina D, cálcio e vitaminas do complexo B é recomendada. Monitorar carnitina, selênio, magnésio, zinco, fósforo, ferro e cobre durante a terapia dietética.

Mioclonia não epiléptica

A mioclonia não epiléptica pode surgir por volta da puberdade. O registro em vídeo-EEG prolongado é fundamental para diferenciar episódios epilépticos de eventos não epilépticos. Exames laboratoriais (hemograma, bioquímica) devem ser realizados para excluir gatilhos metabólicos.

Para informações adicionais, consulte a página de epilepsia.

EEG

Monitoramento periódico é recomendado. O padrão de EEG da SA pode ser sugestivo mesmo antes do início de crises clínicas. Neuroimagem (TC/RM) e punção lombar não são indicados rotineiramente, exceto quando outras etiologias estão sendo consideradas.

Distúrbios gastrointestinais

  • Refluxo gastroesofágico (DRGE): Frequente, especialmente na infância. Precauções posturais e tratamento medicamentoso quando indicado.
  • Constipação: Extremamente comum e frequentemente subdiagnosticada. Pode estar ligada a distúrbios do sono, piora de crises e alterações comportamentais. Tratamento proativo é essencial.
  • Vômitos cíclicos: Podem representar uma variante de enxaqueca. Ansiedade e/ou DRGE também podem contribuir. Tratamento com amitriptilina, ciproeptadina ou topiramato pode ser benéfico.
  • Alergias alimentares e esofagite eosinofílica: Considerar testes para alergias alimentares em pacientes com sintomas gastrointestinais de difícil manejo. Dieta de eliminação pode ser útil.

Distúrbios do sono

Distúrbios do sono são uma das queixas mais frequentes e impactam significativamente a qualidade de vida de pacientes e cuidadores.

  • Avaliar e tratar causas subjacentes: crises noturnas (solicitar EEG), dor (constipação, DRGE, dismenorreia), problemas respiratórios (avaliar referência em otorrinolaringologia).
  • Higiene do sono: Rotinas consistentes com horários fixos, ambiente escuro e calmo.
  • Melatonina: Pode ser benéfica para melhorar a latência e a duração do sono.
  • Novas alterações de sono devem motivar investigação de doença não reconhecida, infecção, constipação ou mudanças medicamentosas.

Para mais informações, consulte a página de sono.

Perfil cognitivo e comportamental

O perfil neurodesenvolvimentista inclui deficiência intelectual grave, atraso global do desenvolvimento e ausência de fala funcional. Os níveis cognitivos tendem a ficar abaixo do nível de desenvolvimento de 24–30 meses. A gravidade correlaciona-se com o subtipo molecular (deleção é mais grave).

  • Intervenção precoce: Deve ser iniciada tão logo detectado qualquer atraso, mesmo antes do diagnóstico genético definitivo.
  • Comunicação aumentativa e alternativa (CAA): Fundamental desde a infância. A avaliação de CAA deve incluir teste de pelo menos 3 sistemas diferentes para selecionar o mais adequado. Pais, professores e cuidadores devem ser treinados no uso do dispositivo.
  • Comportamento: Indivíduos com SA podem apresentar comportamentos repetitivos, interesses restritos/obsessivos, comportamentos de mastigação/mouthing e movimentos estereotipados. A terapia ABA é recomendada para comportamentos mal-adaptativos.
  • Ansiedade: Pode ser significativa, especialmente ansiedade de separação (menor nos subtipos com deleção).
  • Mudanças comportamentais agudas: Devem motivar investigação de doença não reconhecida, infecção, constipação, dismenorreia, DRGE, problemas dentários, escoliose ou efeitos pós-ictais.

Oftalmologia

Avaliação oftalmológica regular deve ser realizada em todos os indivíduos com SA:

  • Estrabismo: Frequente, requer avaliação e manejo precoces.
  • Deficiência visual cortical (DVC): Encaminhamento para terapia ocupacional/fisioterapia e serviços de visão é fundamental.
  • Albinismo oculocutâneo: Considerar em indivíduos com nistagmo congênito, hipopigmentação de íris e hipoplasia foveal, especialmente nos subtipos com deleção que inclua o gene OCA2. Requer uso regular de protetor solar, manejo de baixa visão e rastreamento oncológico.

Ortopedia

Escoliose

A incidência de escoliose é de 10–30% em crianças e de 30–70% em adultos. A maioria das curvas é torácica, mas até 20% apresentam lordose lombar aumentada. Rastreamento com teste de Adams é apropriado para pacientes deambulantes, com encaminhamento ortopédico e monitoramento radiográfico conforme indicado.

Displasia de quadril

Pode ocorrer devido à rotação externa dos membros inferiores, hipotonia e atraso na deambulação. Rastreamento radiográfico padrão do quadril (posição Frog), com encaminhamento ortopédico quando indicado. Fisioterapia precoce é recomendada.

Saúde óssea

Densidade óssea reduzida pode ocorrer, influenciada por uso de anticonvulsivantes, dieta cetogênica, imobilidade, exposição solar reduzida e puberdade tardia. Recomenda-se DEXA a cada 2 anos dependendo dos fatores de risco, suplementação de vitamina D, atividade física diária (com posicionamento vertical) e 15–30 minutos de exposição solar por dia.

Marcha

Pelo menos 80% das crianças alcançam deambulação independente, com idade média de início de 3,7 anos para aqueles com deleção. O padrão de marcha muda ao longo do envelhecimento, mas a crença comum de perda de deambulação com a idade não é bem fundamentada — a mobilidade deve ser monitorada ao longo do tempo.

Monitoramento por faixa etária

Ao diagnóstico

  • Confirmação genética (ver algoritmo de testes genéticos)
  • Aconselhamento genético
  • Avaliação de alimentação e visão (DVC, estrabismo)
  • Investigação de DRGE e precauções posturais
  • Serviços de intervenção precoce
  • Avaliação e manejo do sono
  • Precauções e manejo de crises epilépticas
  • Monitoramento de constipação
  • Encaminhamento: Neurologia, Oftalmologia, Gastroenterologia/Nutrição, Terapia Ocupacional, Fisioterapia, Fonoaudiologia com foco em CAA

1 a 5 anos

  • Avaliação neurológica e controle epiléptico com EEG periódico
  • Considerar dieta LGIT/cetogênica para epilepsia
  • Avaliação oftalmológica regular
  • Monitoramento do crescimento e perímetro cefálico
  • Rotinas estruturadas: sono, toileting, atividades diárias
  • Intensificação da CAA e integração entre escola e casa
  • Avaliação ortopédica (quadril, orteses)
  • Hidroterapia, hipoterapia, esportes adaptados
  • Preparação para Plano Educacional Individualizado (PEI)
  • Grupos de apoio e oportunidades de pesquisa clínica

5 a 13 anos

  • Monitoramento da escoliose, mobilidade e padrão de marcha
  • Revisão periódica do controle epiléptico e mioclonia não epiléptica
  • Controle de peso (hiperfagia pode surgir)
  • Monitoramento de constipação e ansiedade
  • Preparação para puberdade:
    • Monitorar impacto nas crises epilépticas
    • Alterações comportamentais
    • Planejamento para supressão menstrual (em meninas)
  • Reavaliação do PEI com foco em independência e AVDs
  • Plano de segurança (tracking se houver risco de evasão)
  • Saúde bucal (bruxismo, hipoplasia de esmalte)

Adolescência e transição

  • Avaliação de escoliose com maior frequência
  • Monitoramento da saúde reprodutiva e manejo menstrual
  • Saúde mental: ansiedade, alterações comportamentais
  • Planejamento de transição para serviços de saúde adulto
  • Planejamento financeiro e jurídico (curatela, trust especial)
  • Atividades vocacionais e recreativas, esportes adaptados

Vida adulta

  • Manutenção do acompanhamento neurológico e revisão medicamentosa
  • Monitoramento de ganho de peso e saúde metabólica
  • Avaliação de escoliose (30–70% dos adultos são afetados)
  • DEXA periódica para avaliação de saúde óssea
  • Cuidados preventivos sob anestesia nos intervalos recomendados
  • Manutenção da integração social e atividades da vida diária

Reabilitação

A abordagem de reabilitação deve ser individualizada e contínua ao longo da vida:

  • Fisioterapia: Foco em equilíbrio, coordenação, força muscular e amplitude de movimento. Hidroterapia e hipoterapia são especialmente benéficas. Uso de estabilizadores verticais auxilia no aumento da densidade óssea.
  • Terapia ocupacional: Desenvolvimento de habilidades para atividades diárias, integração sensorial e independência funcional.
  • Fonoaudiologia: Foco em CAA desde a infância precoce, com integração entre escola e casa. Inclui tratamento para apraxia de fala, manejo de disfagia e sialorreia, incluindo possível uso de toxina botulínica em glândulas salivares quando indicado.
  • Terapia ABA (Análise do Comportamento Aplicada): Recomendada para comportamentos mal-adaptativos e características de TEA.

Considerações anestésicas

Ao programar procedimentos cirúrgicos em pacientes com SA, considerar:

  • Hipertonia vagal e sensibilidade a agentes anestésicos
  • Risco aumentado de convulsões no perioperatório
  • Manter anticonvulsivantes no dia da cirurgia
  • Monitoramento prolongado no pós-operatório
  • Comunicar o diagnóstico de SA à equipe de anestesia com antecedência
  • Cuidados preventivos de saúde sob anestesia em intervalos recomendados (especialmente procedimentos dentários)

Saúde dos cuidadores

O consenso destaca a importância de monitorar o bem-estar dos cuidadores. Famílias de crianças com SA relatam altos níveis de estresse, especialmente relacionados a distúrbios do sono, crises epilépticas e comportamentos desafiadores. Oferecer encaminhamento para suporte psicológico e conectar famílias a grupos de apoio e organizações de pacientes.

Referências

  1. Duis J, Nespeca M, Summers J, Bird L, Bindels-de Heus KGCB, Valstar MJ, et al. “A multidisciplinary approach and consensus statement to establish standards of care for Angelman syndrome.” Mol Genet Genomic Med. 2022;10(3):e1843. doi: 10.1002/mgg3.1843
  2. Angelman Syndrome Foundation (ANSF). “Seizure Treatment Guidelines.” Novembro de 2024. Disponível em: angelman.org
  3. Shaaya EA, Grocott OR, Laing O, Thibert RL. “Seizure treatment in Angelman syndrome: A case series from the Angelman Syndrome Clinic at Massachusetts General Hospital.” Epilepsy Behav. 2016;60:138-141. PMID: 27206232.
  4. Williams CA, Driscoll DJ, Dagli AI. “Clinical and genetic aspects of Angelman syndrome.” Genet Med. 2010;12(7):385-395.
  5. Thibert RL, Larson AM, Hsieh DT, Raby AR, Thiele EA. “Neurologic manifestations of Angelman syndrome.” Pediatr Neurol. 2013;48(4):271-279.